【薬物動態学】繰り返し経口投与後の血中濃度の時間推移式はこうやって導出する

pharmacokinetics_repeat_oral_equation 薬物動態学
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以前の記事では経口単回投与における薬物血中濃度の時間推移を表す式を導出しました.
改めてこちらにも明記しておきます.

$$C_{t} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a} – k_{el})}(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t})\tag{A}$$

しかしながら,実臨床においては薬は通常,繰り返しに服用することの方が当然でしょう.
その際の血中濃度の時間推移はどうやっているのでしょうか?そしてその数式はどうやって導出できるのでしょうか??

今回はこのネタについて綴ってみます.

繰り返し経口投与時の薬物血中濃度の時間推移式はこれだ!

薬の投与量を$D$として,$\displaystyle\tau$(タウ)時間毎に$n$回繰り返し連続経口投与した場合の,
ある時刻$t$における薬物血中$C_{t}$は以下の(B)式になります.

$$C_{t. n\tau} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a}-k_{el})}\left\{ e^{-k_{el}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{el}\tau}}{1-e^{-k_{el}\tau}}\right)-e^{-k_{a}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{a}\tau}}{1-e^{-k_{a}\tau}}\right)\right\}\tag{B}$$

今回はこの式を導出してみましょう.はいみなさん,拒否反応をおこなさいようにですよ(真顔.
この数式なんですが,よくよくまじまじと眺めてみると,上の(A)式と形が似ているなぁと思いませんか?初めの分数式の$F$とか$k_{a}$とか$k_{el}$とか $Vd$はもちろん,複雑なカッコの中の指数関数$\displaystyle e$のところも,投与時間$\displaystyle\tau$(タウ)が$n$倍含まれている部分が追加はされておりますが,基本的な式の構造そのものは同じように思えませんか??

繰り返し経口投与時の薬物血中濃度時間推移式の導出方法

そうなんです,繰り返し経口投与の(B)式は(A)式から導くことができるんです.
しかも使う知識は高校数学だけです.前回の記事のような微分方程式を解くためのややこやしい知識は今日は一切必要ありません.

以下,やや冗長ですが丁寧に紐解いてゆきますので,みなさま安心して,けれども注意深く自分で数式を目で追って,ぜひ手を使って数式を書き写して,一緒に導出してください.

まずはもう一度(A)式を出しておきます.

 

$$C_{t} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a} – k_{el})}(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t})\tag{A}$$

 

なんども同じものを書くのは面倒なので,初めの分数式である$\frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a} – k_{el})}$を$Z$とおきましょう.

 

$$C_{t} = Z・(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t})\tag{A’}$$

 

さて,1回目の投与から$\displaystyle\tau$(タウ)時間経過した後に,再度同じ用量の薬を服用した場合の血中濃度は,

 

$$\underbrace{Z・(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t})}_{\text{2回目の投与}} $$

と,

$$\underbrace{Z・(e^{-k_{el}(t+\tau)}-e^{-k_{a}(t+\tau)})}_{\text{1回目の投与からの時間経過分}}$$

との和になりますので,次のようになるでしょう.

 

$$C_{t.\tau} =Z・(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t}) + Z・(e^{-k_{el}(t+\tau)}-e^{-k_{a}(t+\tau)})$$

 

さらに同じように,2回目の投与から$\displaystyle\tau$(タウ)時間経過した後に,再度同じ用量の薬を服用した場合の血中濃度は,こんな風に記述できます.

 

$$C_{t. 2\tau} =Z・(e^{-k_{el}t}-e^{-k_{a}t}) + Z・(e^{-k_{el}(t+\tau)}-e^{-k_{a}(t+\tau)}) + Z・(e^{-k_{el}(t+2\tau)}-e^{-k_{a}(t+2\tau)})$$

 

 

ところで,この式を少しいじってみると,以下のように$k_{el}$と$k_{a}$でそれぞれまとめることができます.

 

$$C_{t. 2\tau} =Z・\left\{e^{-k_{el}t}(1 + e^{-k_{el}\tau}  + e^{-2k_{el}\tau}) – e^{-k_{a}t}(1 + e^{-k_{a}\tau} +e^{-2k_{a}\tau})\right\} $$

 

ということは,もし$\displaystyle\tau$(タウ)時間毎に$n$回経口投与を繰り返した場合には,その血中濃度は理論的には次の式で表せるでしょう.

 

$$C_{t. n\tau} =Z・\left\{e^{-k_{el}t}(1 + e^{-k_{el}\tau}  + e^{-2k_{el}\tau} + \cdots +e^{-(n-1)k_{el}\tau}) – e^{-k_{a}t}(1 + e^{-k_{a}\tau} +e^{-2k_{a}\tau} + \cdots +e^{-(n-1)k_{a}\tau})\right\} $$

 

はい,感の良い人はもうお気づきでしょう.これってつまり,括弧の中のそれぞれの項が,

初項1,公比$e^{-k_{el}\tau}$の等比数列の和と
初項1,公比$e^{-k_{a}\tau}$の等比数列の和を

合わせたものなんですよね.ここは高校数学の復習ですよみなさん.

したがって,等比数列の和の公式を用いて,

 

$$C_{t. n\tau} = Z・\left\{e^{-k_{el}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{el}\tau}}{1-e^{-k_{el}\tau}}\right) – e^{-k_{a}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{a}\tau}}{1-e^{-k_{a}\tau}}\right)\right\}$$

 

$Z$を元に戻して,

 

$$C_{t. n\tau} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a}-k_{el})}\left\{ e^{-k_{el}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{el}\tau}}{1-e^{-k_{el}\tau}}\right)-e^{-k_{a}t}\left(\frac{1-e^{-nk_{a}\tau}}{1-e^{-k_{a}\tau}}\right)\right\}\tag{B}$$

 

と,これで(B)式を導出することができました!おめでとうございます!!

定常状態に達した場合の血中濃度はどんな式になるの?

ついでに定常状態に達した場合についても考察しましょう.この場合は数学的には$n \to \infty$と考えることができるので,

$$e^{-nk_{el}\tau} \to 0$$

$$e^{-nk_{a}\tau} \to 0$$

となります.したがって,(B)式がもっとスッキリして次のような定常状態(stady state, ss)の血中濃度$C_{t. ss}$なります.

 

$$C_{t. ss} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a}-k_{el})}\left\{ e^{-k_{el}t}\left(\frac{1}{1-e^{-k_{el}\tau}}\right)-e^{-k_{a}t}\left(\frac{1}{1-e^{-k_{a}\tau}}\right)\right\}$$

 

ここで「蓄積率」という重要な概念を導入します.なにやら小難しい言葉が出てきましたが,要するに蓄積率$R$および$R’$というものは消失速度定数$k_{el}$と吸収速度定数$k_{a}$を用いて以下の式で定義されるものです.

$$R \equiv \frac{1}{1 – e^{-k_{el}\tau}}$$

$$R’ \equiv \frac{1}{1 – e^{-k_{el}\tau}}$$

特に$R$は静脈投与の場合など他の投与経路でも今後用いるものなのでこの概念はきちんと押さえておきましょう.

したがって,繰り返し経口投与時によって定常状態に達した薬物の血中濃度の時間推移式は以下のように(C)式で記述できます.実臨床ではどちらかというと(B)式よりも(C)式の方が用いることが多いのやもしれませんね.

 

$$C_{t. ss} = \frac{F・k_{a}・D}{Vd・(k_{a}-k_{el})}\left\{ R・e^{-k_{el}t} – R’・e^{-k_{a}t}\right\}\tag{C}$$

 

いかがでしたでしょうか.前回の記事からさらに経口投与における薬物の体内動態について理解が進んだのではないでしょうか.薬学生さんだけでなく,現場で活躍される先生がたも,以前心血注いで学んだ内容を思い出していただければと思います.